Nació de padres cristianos en el año 315. Tuvo alguna simpatía por los arrianos, pero se separó de ellos muy pronto y se adhirió a los semiarrianos, a los cuales también abandonó, adhiriéndose a la doctrina ortodoxa de Nicea. Mas tarde combatió repetidas veces la doctrina de los arrianos, hablando de este modo sobre la Trinidad: «Nuestra esperanza está en el Padre, el Hijo y el Espíritu Santo. No predicamos tres Dioses. No admitimos en la Trinidad ni confusión, ni separación como lo hacen otros». Estas últimas palabras son sin duda una alusión evidente a los partidos de Arrio. Por este motivo fue varias veces desterrado, bajo los emperadores Constancio y Valente, y el primer Concilio Ecuménico de Constantinopla, en el que participó Cirilo, reconoció la legitimidad de su episcopado. Las primeras incertidumbres de su pensamiento teológico, demoraron en occidente el reconocimiento de su santidad.
En efecto, su fiesta fue instituida sólo hasta 1882. El Papa León XIII le concedió el título de «Doctor de la Iglesia» por las 24 Catequesis que Cirilo compuso probablemente a comienzos de su episcopado, y que él dirigía a los catecúmenos que se preparaban para recibir los sacramentos. De las primeras 19, trece están dedicadas a la exposición general de la doctrina, y cinco, llamadas mistagógicas, es decir, que iniciaban en el misterio de la religión cristiana, están dedicadas al comentario de los ritos sacramentales de la iniciación cristiana. Las catequesis de San Cirilo las comunicaba a la comunidad cristiana en los tres principales Santuarios de Jerusalén, es decir, en los mismos lugares de la redención, en los que, según la expresión del predicador, no sólo se escucha, sino que «se ve y se toca». San Cirilo de Jerusalén dirigió a su Iglesia desde el año 350 hasta su muerte, en el año 386.
